關(guān)于潔凈室發(fā)展歷程及潔凈控制原理

　　一提到潔凈室，很多人的印象可能都是一塵不染，管理嚴(yán)格的空間。那究竟什么是潔凈室?它的原理是什么呢?一起來了解一下吧~

　　在藥學(xué)意義上，潔凈室是指符合GMP無菌規(guī)范的房間。由于制造業(yè)技術(shù)升級對生產(chǎn)環(huán)境的嚴(yán)苛要求，潔凈實(shí)驗(yàn)室也被稱為“高端制造業(yè)的守護(hù)神”。

　　什么是潔凈室?

　　典型的潔凈室

　　潔凈室又可稱作無塵室(Cleanroom)，通常用作專業(yè)工業(yè)生產(chǎn)或科學(xué)研究的一部分，包括制造藥品，集成電路，CRT，LCD，OLED和microLED顯示器等。潔凈室的設(shè)計(jì)是為了保持極低水平的微粒，如灰塵，空氣中的生物體，或汽化的微粒。確切地說，潔凈室有一個(gè)受控的污染水平，該水平由在指定的顆粒尺寸下每立方米的顆粒數(shù)來規(guī)定。潔凈室也可指任何給定的容納空間，在該空間中設(shè)置了減少微粒污染和控制其他環(huán)境參數(shù)，如溫度、濕度和壓力。

　　在藥學(xué)意義上，潔凈室是指符合GMP無菌規(guī)范(即EU和PIC/S GMP指南附件1以及當(dāng)?shù)匦l(wèi)生當(dāng)局要求的其他標(biāo)準(zhǔn)和指南)中定義的GMP規(guī)范要求的房間，是將普通房間轉(zhuǎn)換為潔凈室所需的工程設(shè)計(jì)、制造、完成和操作控制(控制策略)的組合。

　　很多行業(yè)會使用無塵室，只要是小顆粒會對生產(chǎn)過程產(chǎn)生不利影響的地方都會有潔凈室的身影。它們的尺寸和復(fù)雜度各不相同，廣泛應(yīng)用于半導(dǎo)體制造，制藥，生物技術(shù)，醫(yī)療設(shè)備和生命科學(xué)等行業(yè)，以及航空航天，光學(xué)，軍事和能源部中常見的關(guān)鍵工藝制造。

　　潔凈室的發(fā)展歷程

　　現(xiàn)代無塵室是由美國物理學(xué)家威利斯·惠特菲爾德發(fā)明的。惠特菲爾德作為桑迪亞國家實(shí)驗(yàn)室的雇員，于1966年為無塵室設(shè)計(jì)了最初的設(shè)計(jì)方案。在惠特菲爾德發(fā)明之前，早期的無塵室經(jīng)常遇到顆粒和不可預(yù)測的氣流的問題。Whitfield設(shè)計(jì)的無塵室具有恒定的且經(jīng)過嚴(yán)格過濾的氣流來保持空間內(nèi)的潔凈。

　　硅谷的大部分集成電路制造設(shè)施由三家公司制造:MicroAire，PureAire和Key Plastics。他們制造了層流裝置，手套箱，潔凈室和空氣淋浴器，以及用于集成電路“濕法工藝”建造的化學(xué)罐和工作臺。這三家公司也是將特氟龍用于氣槍，化學(xué)泵，洗滌器，水槍和其他集成電路生產(chǎn)所需設(shè)備的先驅(qū)。William(Bill)C.McElroy Jr.曾擔(dān)任三家公司的工程經(jīng)理，制圖室主管，QA/QC和設(shè)計(jì)師，他的設(shè)計(jì)為當(dāng)時(shí)的技術(shù)增加了45項(xiàng)原始專利。

　　潔凈室氣流原理

　　潔凈室通過使用HEPA(High Efficiency Particulate Air filter)或ULPA(Ultra Low Penetration Air Filter)過濾器，采用層流(單向流Laminar flow)或湍流(Swift current亂流，非單向流)氣流原理，來控制空氣中的顆粒。層流或單向氣流系統(tǒng)將過濾的空氣以恒定的流向下或水平方向引導(dǎo)到位于潔凈室地板附近墻壁上的過濾器，或通過凸起的穿孔地板進(jìn)行再循環(huán)。層流空氣流動系統(tǒng)通常在潔凈室天花板的80%上使用，以保持恒定的空氣。不銹鋼或其他非脫落材料用于構(gòu)造層流空氣流動過濾器和罩，以防止多余的顆粒進(jìn)入空氣。

　　湍流，或非單向空氣流動使用層流空氣流動罩和非特定速度過濾器來保持潔凈室中的空氣在恒定的運(yùn)動，盡管不是所有的方向相同。粗糙的空氣試圖捕獲可能存在于空氣中的顆粒，并將它們驅(qū)趕到地板上，在地板上它們進(jìn)入過濾器并離開潔凈室環(huán)境。

　　有的地方也會增加矢量潔凈室：在房間的側(cè)上角送風(fēng)，采用扇形高效過濾器，也可以用普通高效過濾器配扇形送風(fēng)口，在另一側(cè)的下部設(shè)回風(fēng)口，房間的高長比一般在0.5~1之間為宜。這種潔凈室也可以達(dá)到5級(100級)潔凈度。

　　“層流(也叫單向流)潔凈室”的氣流模式

　　“湍流(亂流，非單向流)潔凈室”的氣流模式

　　潔凈的房間需要大量的空氣，并且通常在一個(gè)可控的溫度和濕度下。為了減少改變環(huán)境溫度或濕度的費(fèi)用，大約80%的空氣會再循環(huán)(如果產(chǎn)品特性允許)，循環(huán)的氣體會先通過過濾系統(tǒng)去除微粒污染，同時(shí)保持合適溫度和濕度，在通過潔凈室?？諝庵械奈⒘?污染物)要么漂浮在周圍。大多數(shù)空氣中的微粒會慢慢沉降，沉降速率取決于它們的大小。一個(gè)設(shè)計(jì)良好的空氣處理系統(tǒng)應(yīng)該將新鮮的和再循環(huán)的過濾后的潔凈空氣一起輸送到潔凈室中，在一起把顆粒從潔凈室?guī)ё摺８鶕?jù)操作對象的不同，從室內(nèi)取出的空氣通常通過空氣處理系統(tǒng)再循環(huán)，在空氣處理系統(tǒng)中過濾器去除微粒。如果工藝、原料或產(chǎn)品含有大量水分、有害蒸汽或氣體就不能再循環(huán)回至室內(nèi)了，這種空氣通常被排出到大氣中，然后100%的新鮮空氣被吸到潔凈室系統(tǒng)中，處理后到潔凈室內(nèi)。

　　進(jìn)入潔凈室的空氣量是嚴(yán)格控制的，被排出的空氣量也是嚴(yán)格控制的。大多數(shù)潔凈室是加壓運(yùn)行的，通過將比從潔凈室排出的空氣供應(yīng)量更高的空氣供應(yīng)量進(jìn)入潔凈室來實(shí)現(xiàn)的。較高的壓力會導(dǎo)致空氣從門下或通過任何潔凈室不可避免的微小裂縫或縫隙泄漏出去。

　　良好的潔凈室設(shè)計(jì)的關(guān)鍵是空氣引入(供給)和排出(排氣)的適當(dāng)位置。在布置潔凈室時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮送風(fēng)和排風(fēng)(回風(fēng))格柵的位置。進(jìn)口(天花板)和回風(fēng)格柵(在較低的位置)應(yīng)位于潔凈室的相對側(cè)。如果需要保護(hù)操作員不受產(chǎn)品的影響，則風(fēng)流應(yīng)遠(yuǎn)離操作員。

　　美國FDA和歐盟為微生物污染制定了非常嚴(yán)格的指導(dǎo)方針和限值，也可以使用空氣處理器和風(fēng)扇過濾單元之間的增壓室以及粘性墊。對于需要A級空氣的無菌室，氣流是從上到下的，并且是單向的或?qū)恿鞯?，保證空氣在接觸產(chǎn)品之前未受到污染。

　　潔凈室的污染

　　潔凈室污染的最大威脅來自使用者本身。在醫(yī)療和制藥行業(yè)，微生物的控制是非常重要的，尤其是可能從皮膚脫落而沉積到氣流中的微生物。研究潔凈室微生物區(qū)系對于微生物學(xué)家和質(zhì)量控制人員評估變化趨勢具有重要意義，特別是對耐藥菌株篩查、清潔消毒方法研究有現(xiàn)實(shí)意義。

　　典型的潔凈室菌群主要是與人類皮膚相關(guān)的菌群，也會有其他來源的微生物，例如來自環(huán)境和水，但數(shù)量較少。常見的細(xì)菌屬包括微球菌屬，葡萄球菌屬，棒狀桿菌屬和芽孢桿菌屬，真菌屬包括曲霉屬和青霉屬。

　　保持潔凈室清潔有三個(gè)大的方面要注意。

　　1、潔凈室的內(nèi)表面及其內(nèi)部設(shè)備

　　原則是選材重要，日常清潔消毒更重要。為了符合GMP并達(dá)到潔凈度規(guī)范，潔凈室的所有表面都應(yīng)光滑和不透氣，并且不產(chǎn)生自身的污染，即不產(chǎn)生灰塵，或掉屑，耐腐蝕，易于清潔，否則會提供微生物繁殖的場所，表面應(yīng)堅(jiān)固耐用，不能開裂，破碎或凹陷。有各種各樣的材料可以選擇，有昂貴的達(dá)加德鑲板，玻璃等，最好的和最美觀的選擇是玻璃。按照各級潔凈室的要求進(jìn)行定期清潔和消毒，頻次可以是每次操作使用后，每天進(jìn)行多次，每天，每幾天，每周一次等進(jìn)行清潔消毒。建議操作臺面要每次操作后清潔消毒、地板每天消毒、墻面每周、空間每月，根據(jù)潔凈室等級和設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范進(jìn)行嚴(yán)格清潔和消毒操作，并做好記錄。

　　2、潔凈室內(nèi)空氣的控制

　　總的來說要選擇合適的潔凈室設(shè)計(jì)，定期維護(hù)保養(yǎng)，做好日常監(jiān)測。特別要注意的是制藥潔凈室的浮游菌監(jiān)測，空間內(nèi)的浮游菌用浮游菌采樣儀抽取空間內(nèi)一定體積的空氣，氣流通過灌裝特定培養(yǎng)基的接觸皿，接觸皿會捕獲微生物，后將皿放入培養(yǎng)箱培養(yǎng)計(jì)數(shù)菌落數(shù)量，計(jì)算出空間內(nèi)的微生物數(shù)量。層流層的微生物也需要檢測，用對應(yīng)的層流層浮游菌采樣儀，工作原理跟空間采樣類似，只是采樣點(diǎn)要放到層流層中。如果無菌室中需要用到壓縮氣體，也需要對壓縮空氣進(jìn)行微生物檢測，用對應(yīng)的壓縮空氣檢測儀，需要先把壓縮氣體的氣壓調(diào)整到合適的范圍，防止微生物和培養(yǎng)基被破壞。

　　浮游菌采樣儀

　　3、潔凈室里人員的要求

　　潔凈室工作的人員要定期接受污染控制理論培訓(xùn)。他們通過氣閘，空氣淋浴器和/或更衣室進(jìn)出潔凈室，他們必須穿專門設(shè)計(jì)的衣服，包裹住皮膚和身體自然產(chǎn)生的污染物。

　　根據(jù)潔凈室的分類或功能，工作人員的著裝可能只需實(shí)驗(yàn)服和頭套簡單防護(hù)，也可能完全包裹的不暴露任何皮膚的全身防護(hù)。

　　潔凈服是用來防止顆粒和或微生物從穿著者的身體釋放和污染環(huán)境。潔凈服本身不得釋放顆?；蚶w維，以防止污染環(huán)境。這種類型的人員污染可以降低半導(dǎo)體和制藥工業(yè)中的產(chǎn)品性能，并且它可以導(dǎo)致例如醫(yī)療保健行業(yè)中的醫(yī)務(wù)人員和患者之間的交叉感染。

　　潔凈防護(hù)裝備包括防護(hù)服、靴子，鞋子，圍裙，胡須套，圓帽，口罩，工裝/實(shí)驗(yàn)服，長袍，手套和指套，袖套和鞋、靴套。所用潔凈服的類型應(yīng)反映潔凈室和產(chǎn)品類別。低級別的潔凈室可能需要特殊的鞋，鞋底完全光滑，不會站上灰塵或污垢。但是考慮到安全原因，鞋底又不能造成滑倒的危險(xiǎn)。進(jìn)入潔凈室通常都需要穿潔凈服。10,000級潔凈室可以使用簡單的實(shí)驗(yàn)服，頭套和鞋套。對于100級潔凈室，需要全身包裹，帶拉鏈的防護(hù)服、護(hù)目鏡、口罩、手套和靴套。

　　此外還要控制潔凈室內(nèi)人員的數(shù)量，平均4～6人，操作要輕緩，避免大幅度和快速移動。

　　典型的AB級潔凈室防護(hù)用品

　　潔凈室常用的消毒方法

　　A、紫外燈消毒滅菌

　　B、臭氧消毒

　　C、氣體滅菌消毒液有甲醛、環(huán)氧已烷、過氧已酸、石碳酸和乳酸的混合液等D、消毒劑常見的消毒劑有異丙醇(75%)、乙醇(75%)、戍二醛、潔爾滅等。我國藥廠傳統(tǒng)的無菌室消毒方法是用甲醛熏蒸，國外藥廠認(rèn)為甲醛對人體有一定的危害，現(xiàn)普扁采用戍二醛(glutaraldehyde)噴灑，無菌室用的消毒劑必須在生物安全柜中0.22μm的濾膜除菌過濾。

　　潔凈室分類

　　潔凈室根據(jù)每體積空氣中允許的顆粒數(shù)量和大小進(jìn)行分類?！?00級”或“1000級”等大數(shù)字指的是FED-STD-209E，表示每立方英尺空氣中允許的0.5μm或更大顆粒的數(shù)量。該標(biāo)準(zhǔn)還允許插值;例如，SNOLAB保持為2000級潔凈室。

　　離散光散射空氣顆粒計(jì)數(shù)器用于確定指定采樣位置處等于或大于規(guī)定尺寸的空氣顆粒濃度。

　　小數(shù)值指的是ISO 14644-1標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了每立方米空氣中允許的0.1μm或更大顆粒數(shù)的十進(jìn)制對數(shù)。因此，例如，ISO 5級潔凈室最多有105個(gè)顆粒。

　　ISO 14644-1和ISO 14698是國際標(biāo)準(zhǔn)化組織(ISO)制定的非政府標(biāo)準(zhǔn)。前者一般適用于潔凈室(見下表);后者適用于可能存在生物污染問題的潔凈室。ISO 14644-1用以下公式定義了每類和每粒徑的最大顆粒濃度。

　　CN表示1立方米內(nèi)最大顆粒濃度，為等于或大于所考慮的粒徑(四舍五入到最接近的整數(shù))的空氣顆粒，使用不超過三個(gè)有效數(shù)字。

　　N是ISO分類號。

　　D是以μm為單位的顆粒尺寸，0.1是以μm為單位的常數(shù)。

　　標(biāo)準(zhǔn)粒徑的結(jié)果如下表格所示。

　　a表中的所有濃度都是累積的，例如，對于ISO 5級，在0.3μm處顯示的10,200個(gè)顆粒包括所有等于或大于該尺寸的顆粒。

　　b這些濃度將導(dǎo)致大量空氣樣本用于分類。可采用順序取樣程序

　　c濃度限值不適用于該表區(qū)域，由于顆粒濃度非常高。

　　d低濃度顆粒的取樣和統(tǒng)計(jì)限制使得分類不合適。

　　e由于取樣系統(tǒng)中的潛在顆粒損失，低濃度和粒徑大于1μm的兩種顆粒的樣品采集限制使得該粒徑的分類不合適。

　　f是指潔凈室微粒清潔度的水平，以每立方米一定大小的空氣粒子數(shù)為基礎(chǔ)。

　　US FED STD 209E

　　目前的監(jiān)管機(jī)構(gòu)包括：ISO、USP 800、美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E(以前的標(biāo)準(zhǔn)，仍在使用)

　　藥品質(zhì)量和安全法案(DQSA)于2013年11月制定，以應(yīng)對藥物復(fù)合死亡和嚴(yán)重不良事件。

　　《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C法案)為人類配方制定了具體的指導(dǎo)方針和政策。

　　503A由州或聯(lián)邦授權(quán)機(jī)構(gòu)由授權(quán)人員(藥劑師/醫(yī)生)監(jiān)制

　　503B與外包設(shè)施有關(guān)，需要由持牌藥劑師直接監(jiān)督，不需要是持牌藥房。工廠通過食品和藥品管理局(FDA)獲得許可證。

　　歐盟GMP

　　歐盟GMP指南比其他指南更為嚴(yán)格，要求潔凈室在運(yùn)行時(shí)(生產(chǎn)過程中)和靜止時(shí)(不進(jìn)行生產(chǎn)過程，但房間AHU開啟時(shí))達(dá)到顆粒計(jì)數(shù)。

　　BS 5295

　　BS 5295是英國標(biāo)準(zhǔn)。

　　BS 5295第1類還要求任何樣品中存在的最大顆粒不得超過5μm。BS 5295已被取代，自2007年起撤銷，替換為“BS EN ISO 14644-6:2007”。

　　USP 800是美國藥典公約(USP)制定的美國標(biāo)準(zhǔn)，生效日期為2019年12月1日。